DE LAS INTERACCIONES, LOS PROFÁRMACOS Y OTRAS COSAS RARAS

Hay interacciones farmacológicas que "colean" durante tiempo en la bibliografía, y  al final uno no sabe si ya está todo dicho o si todavía saldrá algo más que reafirme o contradiga lo que se evidenció al principio. Dos ejemplos lo constituyen  la más que famosa interacción clopidogrel-inhibidores de la bomba de protones  (IBP) y  tamoxifeno-algunos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como son: fluoxetina, paroxetina y sertralina. Ambas, aún siendo fármacos muy distintos comparten una historia parecida, veamos, si simplificamos en 7 premisas:

1º Ambos fármacos; clopidogrel y tamoxifeno son profármacos, es decir, se han de metabolizar para transformarse en el fármaco activo. Eso sí, cada uno se metaboliza por un isoenzima del citocromo P-450 distinto.

2º Los IBP y los ISRS citados, son sustratos del citocromo P-450 y también son inhibidores de diferentes isoenzimas. Los IBP inhiben el CYP2C19, isoenzima que metaboliza al clopidogrel. La fluoxetina, paroxetina y sertralina lo son del CYP2D6, isoenzima que metaboliza al tamoxifeno

3º La inhibición, en ambos casos, generará fracaso terapéutico grave (infarto para el clopidogrel y aumento de la incidencia de cancer de mama para tamoxifeno). Al contrario de la inhibición en fármacos convencionales, aquí lo que producen es una disminución de las concentraciones plasmáticas de fármaco activo.

4º Ambas interacciones farmacológicas han sido evidenciadas en estudios epidemiológicos, con resultados en algunos casos controvertidos.

6º Los polimorfismos genéticos, que pueden presentar los pacientes en sus citocromos con mayor o menor actividad, es una de las causas de variabilidad en la respuesta cuando se producen estas interacciones.

7º En ámbas, aunque la evidencia  no es de una gran solidez, podemos utilizar alternativas dentro de cada grupo farmacológico que impidan correr riesgos innecesarios. Si se necesita asociar un  IBP a clopidogrel, pantoprazol puede ser la alternativa. Si se necesita un antidepresivo del grupo ISRS en una paciente tratada con tamoxifeno, la fluvoxamina puede ser una opción. ¿Por qué? Pues por que pantoprazol no se ha demostrado que inhiba el CYP2C19  y le ocurre lo mismo a fluvoxamina que tampoco ha demostrado que inhiba el CYP2D6 (datos de la fichas técnicas).

Hemos resumido al máximo lo que sabemos hasta el momento. Seguramente aún colerán más estas interacciones, pero de momento podemos utilizar alternativas concretas, a falta de más datos. Si cambia el tema ya hablaremos..

Si quereis ver la descripción completa:
Interacción clopidogrel-omeprazol
Interacción  tamoxifeno-fluoxetina

Bibliografia:
Base de datos de Interacciones Farmacológicas Medinteract. Disponible en: http://www.medinteract.net/
Salud y otras cosas de comer: Evaluación Grade de la interacción IBP-clopidogrel-http://bit.ly/eNnh2t

PUNTO Y SEGUIDO CON LA DRONEDARONA

Aproximdadamente siete días despúes de que la FDA nos hiciera pública la alerta de hepatotoxicidad, nuestra AEMPS a tomado cartas en el asunto y ha emitido en estas últimas horas una alerta que implica  la monitorización y seguimiento de la función hepática de los pacientes tratados con este fármaco, textualmente se dice:

La AEMPS informa a los profesionales sanitarios sobre las medidas de vigilancia y monitorización de la función hepática en pacientes que reciben tratamiento con dronedarona:

• Deben realizarse pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento con dronedarona, mensualmente durante los primeros 6 meses, a los 9 y 12 meses, y posteriormente de forma periódica. 
• Si se observa un incremento mayor o igual a 3 veces el límite normal superior (LNS) en los niveles de Alanina aminotransferasa (ALT), deberá realizarse una nueva determinación en el plazo de 48 a 72 horas. Si tras la misma se confirma que los niveles de ALT son mayor o igual a 3 veces el LNS, deberá interrumpirse el tratamiento con dronedarona. Hasta la normalización de la ALT, se realizará una monitorización adecuada y una estrecha vigilancia de los pacientes. 
• Se aconseja informar a los pacientes que contacten inmediatamente con su médico en el caso de que aparezca cualquier síntoma sugerente de daño hepático (tales como dolor abdominal sostenido, anorexia, náuseas, vómitos, fiebre, malestar general, fatiga, ictericia, orina oscura o prurito).

En la misma nota se comenta que en nuestro medio se han declarado 12 casos de reacciones adversas a este fármaco, una de ellas de carácter hepático, con ingreso hospitalario pero que evolucionó satisfactoriamente.

 

La situació de éste fármaco indica que estamos en un punto y seguido. Hemos de seguir su evolución y eperemos que no se más desfavorable por el bien de pacientes y profesionales.

 

Puede consultarse la alerta a texto completo en:

DRONEDARONA ( MULTAQ®): RIESGO DE ALTERACIONES HEPÁTICAS

DRONEDARONA: PARA ECHARSE A TEMBLAR

Si se realiza a fecha de hoy una búsqueda en Google con la palabra clave "Dronedarona" encuentras titulares como: "Dronedarona galardonado como el mejor fármaco con perfil farmacoeconómico", "Dronedarona puede aportar beneficio a miles de pacientes con fibrilación auricular" "Dronedarona obtiene la opinión favorable del NICE en un nuevo informe de evaluación" etc... A tantas virtudes me llega hoy la alerta de la FDA que en su titular dice textualmente: 

Severe liver injury associated with the use of dronedarone (marketed as Multaq)

No es poca broma: se habla de dos trasplantes hepáticos en dos pacientes tras 4,5 a 6 meses de tratamiento.

Como este fármaco no había sido evaluado por mi parte, consulto rápidamente el grupo de evaluación de medicamentos GENESIS, y compruebo que otros compañeros que si lo han evaluado, anteriormente han concluido de forma muy resumida:

 Es un fármaco más seguro que amiodarona (para la variable principal de toxicidad), pero con una eficacia inferior. La ventaja de seguridad no compensa, en el global de los pacientes, la falta de eficacia, y por tanto no sería un tratamiento candidato a sustituir a amiodarona. Podría ser razonable usarlo en pacientes que son intolerantes o presentan contraindicación a amiodarona y no a dronedarona, y que carecen de alternativas de tratamiento." "Presenta como ventajas: no hay que controlar la función tiroidea ni hacer placas pulmonares para evitar reacciones adversas  pero con un coste/eficacia incremental sería de 8.232€ por cada Fibrilación auricular  evitada"

Pienso: Uf!! menos mal que se restringió su uso!...y eso que parecía más seguro que la amiodarona! 

No he visto evidencia, anterior a esta alerta, de que se hablará en alguna parte de hepatotoxicidad, sobre todo en su ficha técnica. Eso si, curiosamente dronedarona es un inhibidor moderado del CYP 3A4, es un inhibidor leve del CYP 2D6 y un inhibidor potente de la glicoproteina-P lo que provoca  múltiples interacciones! (Ficha Técnica). Es por tanto un fármaco de amplio metabolismo hepático.

Las únicas referencias en la ficha técnica a las alteraciones hepáticas están en el apartado de: 

Insuficiencia hepática: Multaq  está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave, por ausencia de datos (ver sección 4.3). No se precisan ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

"Por asusencia de datos" Ahora ya tenemos más datos de esa toxicidad hepática....

Dronedarona en uno de sus estudios -concretamente el  ATHENA- ha sido ampliamente criticado por la actividad pro-arrítmica de este fármaco que podía llegar a producir fallo cardíaco. 

De eficacia dudosa, de coste que es una pasada y con esta última noticia, ¿Se habría aceptado la dronedarona en segunda línea? Yo creo que ni eso...Sin duda, tenemos que seguir siendo muy restrictivos y mirar con doble lupa la evidencia de los nuevos fármacos.  La FDA ha alertado rápido, esperemos que la EMA actúe ya!! 

(1) Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s  alternativa/s
	Amiodarona Trangorex® 200 mg 30 cmpr.	Dronedarona Presentación
Precio unitario (PVL+IVA) *	0,19  €/compr.	1,23 €/compr
Posología	600 mg/24h durante 28 días, luego 200 mg/24h	400 mg/12h
Coste día	Dosis inicial:  0,57€ Dosis mantenimiento: 0,19€	2,46€
Coste tratamiento/año	78,28€	875,76€

1 Fuente: Informe para la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía

Disponible en: http://genesis.sefh.es/Enlaces/InformesHosp_abc.htm (Consultado 16/'01/2011)

CLARITROMICINA: PROTAGONISTA SECUNDARIA DE UNA INTERACCIÓN MORTAL

Los eventos causados por interacciones farmacológicas, son cada vez más frecuentes en nuestro entorno,  pero si además se notifica una interacción con un desenlace fatal, nos obliga aun más a sensibilizarnos sobre el tema. Me estoy refiriendo a un caso publicado por unos compañeros en el último numero de la revista Farmacia Hospitalaria  (Izquierdo y col. Interacción mortal entre colchicina y Claritromicina. Farm Hosp 2010; 34: 309-18)  en el que una interacción entre colchicina y claritromicina generó una intoxicación mortal  causada por  la colchicina. Aunque en este caso el protagonista principal es la colchicina, un fármaco del cual recientemente se ha tenido que cambiar sus pautas de dosificación por otras intoxicaciones graves (Ver Blog el Comprimido: Colchicina del viejo alcaloide del "azafrán silvestre" a una nueva autorización de la FDA ) considero interesante hablar de la claritromicina,  protagonista secundaria en esta historia, pero atención,  ¡no por ello menos importante!

Conviene "desenmascarar" bien a la claritromicina y recordar sus efectos inhibitorios irreversibles sobre el citocromo p-450 (concretamente el isoenzima CYP3A4). La inhibición irreversible enzimática provoca un aumento de las concentraciones plasmáticas de aquellos fármacos administrados de forma simultánea y son sustratos de este mismo isioenzima.  Así tendremos un mayor efecto y una mayor probabilidad de que se produzca toxicidad, como en el caso descrito por nuestros compañeros. 

En la ficha técnica de la claritromicina encontramos referencias a las multiples interacciones que puede generar. No hay por que memorizarlas ni mucho menos, pero si recordar que un paciente con claritromicina es un paciente de riesgo para que presente algún tipo de interacción farmacológica.  Además, los inhibidores manifiestan su acción de forma rápida, ya que simplemente y de forma coloquial  "estorban o paralizan" el citocromo y no dejan que el sustrato se metabolice. La claritromicina, además es inhibidor irreversible, es decir un metabolito suyo se une al citocromo de forma que lo inutiliza y se hace necesario la síntesis de nuevas moléculas de citocromo para restaurar su actividad. Ésto implica que la normalidad para metabolizar los sustratos tarda un tiempo despues de su anulación. .

Recordemos  también, que dentro de los macrólidos usados más habitualmente en la práctica clínica, el mayor riesgo de interacción lo presenta la eritromicina, seguido de claritromicina, roxitromicina, josamicina y midecamicina. La azitromicina y espiramicina se consideran los macrólidos con menor riesgo de interacción.

Por cierto, si alguién tiene curiosidad y quiere conocer que fármacos sos sustratos, inhibidores e inductores de los diferentes isoenzimas del citocromo p-450, aquí tiene un enlace gratuito: Pharmacology weekly

Bibliografía:

Jesús Florez. Farmacología Huamana. Quinta edición. Elsevier Masson. Barcelona 2008.