ESTAMOS CON "HEMOS LEÍDO"

Todos los que nos movemos en blogosfera sanitaria sabemos el valor del Hemos Leído. Sus revisiones criticas de la evidencia terapéutica nos ayudan a todos los que estamos en este mundo de compatir concocimiento sin buscar a penas nada a cambio. Un ataque informático a este blog es una ataque a todos. Por este motivo queremos expresar nuestro apoyo a todos los compañeros farmacéuticos de primaria que trabajan en éste magnífico Blog. Transcribimos literalmente lo que nuestro compañero Carlos F Oropesa ha escrito de forma, más que acertada ,en Sala de Lectura:

Muchos lectores habituales de Hemos leído habréis comprobado que el blog hoy no está accesible. Nos hemos puestos en contacto con Marisol Galeote y nos ha contado que un hacker (o sea, un mierda) ha entrado en el servidor y ha borrado su contenido. Ni que decir tiene que rechazamos este ataque contra la Libertad de Expresión que consagra el artículo 20 de la Constitución y que nuestros compañeros de fatigas tienen todo nuestro apoyo (y los megas que hagan falta) para reponer lo antes posible los contenidos de uno de los blogs más importantes de la blogosfera española.

Para los que pecamos de ingenuos, este ejemplo nos ha recordado que vivimos en el país de Torquemada. Antes se quemaban libros y ahora se machacan servidores. No sabemos quienes han sido ni con qué propósito. Pero desde aquí, queremos mandarles un mensaje claro: su acción ha sido totalmente inútil. Ahora, comprobarán otra dimensión importante del trabajo en red y el blog estará disponible en unas horas o, en el peor de los casos, en unos días."

 

 

TIOTROPIO: ¿CUANTO ESTAMOS DISPUESTOS A PAGAR?

La publicación reciente en el NEJM: Tiotropium versus Salmeterol for the Prevention of Exacerbations of COPD, que ha sido ya comentada en Sala de Lectura me ha sugerido el escribir una corta entrada para reflexionar sobre el coste de este fármaco. Recientemente participé su evaluación para el tratamiento de mantenimiento del EPOC, intentando sustituir a ipratropio. Tras evaluar su evidencia, la cual se puede consultar en el informe, personalmente creía que los criterios de conveniencia, debido su facilidad de administración, podían ser  lo suficientemente "fuertes" como para decantar la balanza a su favor, sin embargo el análisis de costes que realizamos los autores del informe, me dejó sin palabras o sin argumentos. para sugerir su introducción.  Transcribo textualmente:     

El coste incremental que supondría la utilización de tiotropio a nivel hospitalario sería de 25 a 29 € por inhalador utilizado, según la dosis de ipratropio utilizada (1 ó 2 inhaladores de ipratropio por 1 de tiotropio). Teniendo en cuenta que durante el año 2010 en el hospital se han comprado 10.204 inhaladores de ipratropio para un coste total de  44.489 € si se hubiera utilizado Spiriva ® el coste habría sido de 344.895 €.

A nivel de atención primaria en Cataluña, durante los últimos 12 meses (noviembre 09 - octubre 10)  se han dispensado en oficina de farmacia 495.770 unidades de Spiriva® (tiotropio), 595.820 de Atrovent® (ipratropio) y 19.889  de Atrovent càps inh® (ipratropio) que suman un total de 615.709 unidades de ipratropio. El gasto por el sistema sanitario, incluyendo la aportación de los pacientes, ha sido de 26.156.825€ para tiotropio y  4.300.848 € para ipratropio respectivamente. Si todo el ipratropio se sustituyera por tiotropio, el gasto habría sido de 58.641.632€.

Los resultados hablan por si solos, sobre todo si considermos  la situación actual de crisis económica, que nos afecta directamente a todos. En el propio informe se puede consultar la conclusión a la cual llegamos.

Bibliografía
Jana Vidal, Juan Carlos Juárez. Lourdes Girona. Tiotropi. Manteniment de la Malaltia Pulmonar Obstructiva Crònica estable Informe d’avaluació per a la Comissió Farmacoterapèutica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron.  Disponible en: http://bit.ly/hkDtgC. Consultado marzo 2011.

APREPITANT: ¿UNA BUENA COMPAÑÍA PARA ERLOTINIB?

Recientemente, en la revista New England se ha publicado un caso de interacción entre erlotinib y aprepitant.

El erlotinib es un fármaco inhibidor de la tirosin quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 1. Actualmente, está indicado en el cáncer de pulmón no microcítico y en el carcinoma de pancreas. Entre sus efectos adversos, destaca el rash cutáneo que puede producir prurito en un 13% de los pacientes tratados. Generalmente, la aparición de rash se manifiesta en forma de una erupción eritematosa y papulopustular leve o moderada. 

El aprepitant es un antagonista selectivo de los receptores NK1 de las neurocininas, y está indicado en la profilaxis en adultos de las náuseas y vómitos inmediatos y diferidos asociados a quimioterapia antineoplásica altamente emetógena (basada en el cisplatino), así como en moderadamente emetógena. La pauta de dosificación consiste básicamente en que el día de la quimioterapia se administran 125 mg, y los dos días posteriores 80 mg.


Todo empezó con una  carta al director en el New England del  uso de aprepitant en el tratamiento del prurito causado  por erlotinib  que muestra la experiencia en dos pacientes con un carcinoma de pulmón y un prurito de grado III que provocó la necesidad de interrumpir el tratamiento con el erlotinib (150 mg/24h) ,a pesar de utilizar corticoides y otros tratamientos sistémicos estándares. Se reinició el tratamiento a dosis de 100 mg de erlotinib utilzando una pauta de aprepitant continuada de 125 mg alterno con 80 mg. Tras dos meses de tratamiento, el prurito severo mejoró de forma que los pacientes pudieron contiunar su tratamiento con erlotinib. Esta primera notificación plantea dudas importantes: ¿Que pasa con el uso fuera de indicación del aprepitant?
Posteriormente otros investigadores, responden a los primeros y llaman la antención y exclaman: ¿Han pensado que el aprepitant es un inhibidor del isoenzimaCYP3A4 y que puede aumentar las concentraciones del erlotinib (sustrato de ese isoenzima)? ¿Han pensado que puede aumentar la incidencia de los efectos adversos de ese fármaco?  Upss. parece que no!!
Finalmente el desenlace. Una tercera  y cuarta carta publicadas en el mismo numero, donde se postula el mecanismo (figura 1) y se comenta otro caso de una paciente con erlotinib 150 mg/24h y prurito que respondió a un tratamiento continuado de  aprepitant de 80 mg. Además se evidenció la interacción por el  aumento de las concentraciones valle del erlotinib posiblemente por el efecto inhibidor del aprepitant sobre el  isoenzima CYP3A4. No hubieron efectos adversos.

Sin duda nos encontramos con un hallazgo que requeriría una investigación precoz. Se utiliza aprepitant en una indicación y pauta de dosificación no aprobadas pero que puede generar un beneficio clínico importante ya que el prutito remite en pacientes que incluso habían llegado a suspender su medicación quimioterápica  por este efecto. Como contrapartida produce una interacción desconocida hasta el momento,  aumentando las concentraciones del erlotinib. ¿Que ocurre con el efecto quimioterápico? ¿Puede provocar toxicidad a largo plazo o por el contrario mejorar el tiempo de remisión o la supervivencia?  ¿Hay que ajustar las dosis de erlotinib?  y la pregunta final sería ¿Deben tratarse con aprepitant todos los pacientes en tratamiento con erlotinib para prevenir el prurito y monitorizar sus concentraciones plasmáticas? ¡Los propios autores de estas cartas se plantean la necesidad de más evidencia!

En esta situación es cuando los profesionales necesitan que la evidencia se incremente rápidamente para tomar la decisión más adecuada. ¿Podrían  las autoridades sanitarias y las agencias reguladores ofrecer algún tipo de solución? Como por ejemplo establecer prioridades de investigación independiente en determinadas indicaciones no aprobadas pero que la incipiente evidencia sugiere que pueden ser muy útiles y que a la vez es urgente el saber más...  Sin duda, requiere una reflexión por parte de todos. 



 Bibliografia: 
1-Aprepitant-Erlotinib. Disponible en. medinteract.net. Consultado 20 marzo de 2011
2-Mir O, Blanchet B, Goldwasser F. More on aprepitant for erlotinib-induced pruritus. New England Journal of Medicine 2011; 364: 487
3-Erlotinib. Tarceva. Disponible en: EMA . Consultado marzo de 2011.
4- Aprepitant. Emend. Disponible en EMA. Consultado marzo de 2011,

UN PEQUEÑO RESUMEN DE LA JORNADA POST-CROI

Cada año en Barcelona, se realiza una jornada en la que se resumen las principales novedades en el diagnóstico y tratamiento de la infección por el VIH que se presentan en la edición anual del denominado CROI (Conference on retroviruses and Opportunistic Infections), celebrado en EEUU, en concreto este año en  Boston. La jornada de Barcelona, para los que no hemos podido "cruzar el charco" se denomina Post-CROI. La realizan un grupo de infectólogos de prestigio expertos en el tema y está bajo el patrocinio de un Laboratorio Farmacéutico. En esta entrada muestro unas cuantas ideas de lo que se ha dicho en la jornada del 11 de marzo,  básicamente sobre el tratamiento antirretroviral, además de algunas impresiones personales.

Para empezar comentar, que como en todos los eventos de este tipo, la crisis se nota. El laboratorio farmacéutico que había patrocinado este evento en varias ediciones anteriores  ha sido sustituido por otro. Supongo que se debe a la caida de ventas  y fusiones diversas del primero y a las mejores perspectivas de mercado del segundo. La crisis también se ha notado en el aspecto científico: pocas o escasas novedades en el tratamiento antirretroviral, destacando:

-   En pacientes VIH positivos con Tuberculosis pulmonar, en los cuales existía la duda de cuando empezar el tratamiento antirretroviral, parece más adecuado empezar de forma inmediata juntamente con los tuberculostáticos y no esperar más tiempo.

-   Se han publicado diversos estudios introduciendo raltegravir en primera línea e intentando simplificar con una dosis diaria, mostrando inferioridad respecto a la pauta recomendada de dos veces al dia. Por tanto, la pauta de una vez al dia no está recomendada.  

-  Se ha hablado mucho de la profilaxis pre-exposición con Truvada (emtricitabina+tenofovir) en "personas de riesgo" (todavía no infectadas), debido a la publicación reciente en el NEJM. Los resultados muestran hasta un 44% de reducción del riesgo de infección por el VIH. La pregunta que me hago es: ¿Si casi no podemos pagar los tratamientos, como pagaremos las profilaxis de este tipo si es que se llegan a recomendar sistemáticamente? Recordar que el preservativo sigue siendo uno de los métodos profilácticos de mayor eficacia (hasta un 80%).      

- En cuanto a los nuevos fármacos, pocas novedades. Principalmente se ha hablado de un profármaco del tenofovir: El GS-7340 (fármaco propiedad del laboratorio que ha patrocinado el evento), que presenta como ventaja una mayor acumulación en linfocitos polimorfonucleares de sangre periférica que el propio tenofovir, con buena respuesta virológica. También se ha comentado una nueva familia de antirretrovirales: los inhibidores de la unión entre el receptor Gp 120 vírico y el recpetor CD4 de linfocito. Se trata del BMS-563068 que se ha ensayado en 250 pacientes con buena respuesta. Veremos cuando se introducen en clínica...

  - Se ha hablado de la infusión de CD4 autólogos R5/X4, modificados sin el receptor CCR5, por lo que el VIH no puede fusionarse y por tanto infectar. Estudios en cohortes de de 6-9 pacientes muestran que estos linfocitos son capaces de "sobrevivir" en la sangre de estos pacientes. Parece un tratamiento prometedor, por que podría curar por completo (hay un caso de un paciente sometido a TMO con estos linfocitos, que ha curado por completo), desgraciadamente aun queda mucho camino por recorrer.   

- Pocas novedades en vacunas, destacar que un ensayo clínico en nuestro país con una vacuna preventiva ha dado buenos resultados si se compara con vacunas similares ensayadas en otros países (75% de los pacientes han mostrado respuesta). Se ha de esperar a tener más experiencia o combinar con otros tipos de vacunas.

- Se han mostrado dos nuevos inhibidores de la proteasa (IP): Telaprevir y Boceprevir. Ambos fármacos presentan un comportamiento farmacocinético diferente al resto de IP. Son sustratos del CYP3A4 y su asociación con otros IP hace que disminuyan sus concentraciones plasmáticas. El ritonavir no produce efecto potenciador. Si se administran con efavirenz, debe de aumentarse la dosis de éstos. Recordemos que el efavirenz es un inductor enzimático.

- Se ha comentado la interacción entre raltegravir y ácido micofenólico, ya que ambos fármacos comparten la glucoronoconjugación.

- Nuevos estudios que muestran el riesgo de interacción entre antiepilépticos del tipo carbamazepina y fenitoina e IP.

- Las concentraciones  elevadas de nevirapina producen toxicidad cutánea.

- La asociación darunavir con raltegravir no produce interacción según confirman los nuevos estudios presentados

Nada más, espero que os sean útiles estas ideas recopiladas en una mañana intensa.

Para más información, la página Web oficial del congreso, en la que permite el acceso a todos los abstracts:

http://www.retroconference.org/2011/index.asp

GANA PRESCRIRE

La revista francesa Prescrire es un ejemplo mundial de independencia y ciencia, uno de los mejores boletines que podemos utilizar para formarnos un juicio sobre los medicamentos, su utilidad y su mejor forma de uso.

Prescrire ha terminado en los tribunales por la demanda del laboratorio Astellas Pharma, que juzgaba inadmisible la crítica a la ampliación de indicaciones del tacrolimus tópico, en la dermatitis atópica. Dicho medicamento es un potente inmunosupresor que requiere un uso prudente pues se ha asociado a cáncer de piel y linfomas, entre otros efectos adversos. Prescrire desaconsejaba su utilización en la prevención del eccema atópico ya que la relación beneficio-riesgo es desfavorable.

El triunfo legal de Prescrire no elimina “los efectos secundarios” de tal política de demandas, que sobre todo pretende acallar discrepancias y críticas científicas “en origen”. Es decir, lograr la autocensura y limitar la libertad e independencia científica hasta tal punto que se publiquen sólo comentarios favorables o neutrales respecto a la utilidad, mejor uso y seguridad de los medicamentos.

Los medicamentos tienen un campo de honor en el tratamiento de las enfermedades y de los problemas de salud, y sin ellos la vida sería muy distinta, a peor. Pero tan malo sería la falta como es el exceso de medicamentos, por cuanto no existe el medicamento sin efectos adversos. Es imposible utilizar un medicamento sin que se produzcan al tiempo beneficios y daños, y el equilibrio es muchas veces sutil (y desconocido frecuentemente en los nuevos medicamentos). Por ello los profesionales y estudiantes sanitarios precisamos de revistas como Prescrire que analicen con independencia el beneficio-riesgo de los medicamentos, solos o asociados, en la indicación principal y en otras indicaciones, y en pacientes con una y con múltiples enfermedades.

Por todo ello rechazamos de plano la política de demandas judiciales que pretenden limitar o evitar la libertad de crítica científica. En España ya tuvimos un ejemplo que también terminó con el triunfo de la independencia (el caso Merck contra Laporte), pero no basta con lograr la absolución judicial pues el fondo de la cuestión no es ni la multa ni la cárcel sino la seguridad de los pacientes y el beneficio social.

NOTA: este texto se publica hoy día 03/03/2011 en diversos blogs sanitarios.

¿CONOCES A RANOLAZINA?

¿Conoces a ranolazina? Esta es la pregunta que mi hizo una compañera cuando nos tomábamos un café en el Hospital. Por el contexto en el que estábamos pensé en que quizás era una  amante de un conocido primer ministro foráneo o la nueva novia de algún futbolista de alta "ficha". Pero no! tenía que ser un medicamento! que sinceramente, no había pasado por mi registro mental farmacéutico. Ella me insistió: Mírate la ficha técnica, el apartado de interacciones farmacológicas y ya me dirás.... Pues la verdad, cuando me lo miré me di cuenta claramente del protagonismo que podía tener este fármaco. Se trata de una de las "joyas" del mundo de las interacciones farmacológicas más recientemente comercializada.

La ranolazina o Ranexa, según datos de la ficha técnica, está indicada en el  tratamiento sintomático de pacientes con angina de pecho estable que sean intolerantes o que no se controlen adecuadamente con las terapias antianginosas de primera línea (como beta bloqueantes y/o antagonistas del calcio). 

Lo que encuentro interesante está es su apartado de interacciones, el cual conviene conocer, destacando:

1º Es un sutrato del CYP3A4, de la glicoproteína P y del CYP2D6

2º Es inhibidor moderado a potente de la glicoproteína-P y débil del CYP3A4 y del CYP2D6

No está nada mal para un fármaco antianginoso que a priori, sin conocerlo, pensaríamos que por pertenecer a este grupo terapéutico no tiene por que tener interacciones relevantes, como es el caso de los inmunosupresores, antirretrovirales, antiepilépticos y otros grupos terapéuticos que frecuentemente incluyen fármacos problemáticos que pueden dar sorpresas de este tipo.

Recordemos de forma práctica algunas de sus interacciones, comentadas en la ficha técnica: 

1º Como víctima de otros, o como dicen los entendidos, como fármaco objeto:

- Los inhibidores del CYP3A4 aumentan sus concentraciones: antifúngicos azólicos, macrólidos, inhibidores de la proteasa, algunos con contraindicación expresa: (itraconazol, ketoconazol,voriconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, claritromicina, telitromicina,
nefazodona). Diltiazem y verapamilo (inhibidor de la glicoproteína P), también aumentan sus concentraciones, por lo se obliga a realizar un ajuste de la dosis de ranolazina).

- Los inductores del CYP3A4, se "comen" a la ranolazina, a recordar: rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, hipérico..

- Y si eramos pocos, faltan los inhibidores del CYP2D6, como la paroxetina, que puede aumentar sus concentraciones.

2º Como agente causante de interacciones, o como dicen los entendidos como fármaco precipitante:
- Por efecto inhibidor del CYP2D6 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de metoprolol, propafenona, flecainida, antipsicóticos y antidepresivos tricíclicos
- Por efecto inhibidor sobre la glicoproteína P, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de la digoxina (se exige monitorización de digoxina antes durante y después de un tratamiento con ranolazina).
- Por efecto inhibidor sobre CYP3A4 en su ficha técnica se cita el aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina, pero también deberíamos considerar todos los sustratos de este isoenzima que tengan un margen terapéutico estrecho.

Por cierto, una cosa más, prolonga el intervalo QT, así que ojo a los fármacos que también lo prolongan  y se administran conjuntamente, a recordar: terfenadina, astemizol, mizolastina, isopiramida, procainamida, eritromicina, antidepresivos tricíclicos y otros... 

Con estos datos, ya conocemos un poco más a este fármaco. Concluir comentando que un paciente con  ranolazina, es un paciente muy sensible a las interacciones farmacológicas, así que mucho ojo!! Como es un segunda línea, su  utilización debe ser limitada, por lo menos eso esperamos... 

Bibliografía:
1-Ficha técnica de Ranolazina. Disponible en:
 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000805/WC500045937.pdf. Consultado 23/02/2011.

2-Medinteract.net. Disponible en: www.medinteract.net. Consultado 23/02/2011.

3  Pharmacology Weekly. Disponible en: http://www.pharmacologyweekly.com/content/pages/cytochrome-cyp-p450-enzyme-medication-herbs-substrates. Consultado 23/02/2011.

PINTAN BASTOS PARA EL BEVACIZUMAB

Si en una entrada anterior comentábamos que el bevacizumab parecía una gallina de huevos de oro, por el gran número de indicaciones en diferentes tipos de cánceres que había logrado incluir en su ficha técnica en un tiempo record, ahora parece que "pintan bastos" para este fármaco relámpago. Si recientemente la FDA rechazó la indicación en cáncer de mama metastásico que supuso que  la EMA también  lo revisara y restringiera la indicación solo a su asociación con paclitaxel,  ahora llega una publicación  en  la revista JAMA de la semana pasada en el que éste fármaco vuelve a salir mal parado, ya que incluso la prensa lo refleja en en titulares como: .Malas noticias para un fármaco estrella contra el cáncer .

Para los que no conozcáis el artículo, de forma muy resumida, se trata de un metanálisis (16 ensayos, 10217 pacientes)  que evalúa los efectos adversos graves o fatales causados por la asociación de bevacizumab a la quimioterapia vs quimioterapia sola  u otras terapias biológicas. Básicamente se pueden extraer los siguientes resultados:

1º La asociación del bevacizumab a la quimioterapia vs quimioterapia sola,  aumentó el riesgo de efectos adversos fatales: con un RR= 1,46% (95% IC 1,09-1,94%, incidencia: 2,5% vs 1,7%)  de forma significativa.

2º El riesgo estaba asociado al tipo de quimioterapia combinada con el anticuerpo, en concreto con taxanos y platinos pero no con otros fármacos citostáticos RR= 3,49% (95% IC 1,82 - 6,66%, incidencia: 3,3% vs 1,0%).

3º No hubo asociación estadísticamente significativa con la dosis de bevacizumab, aunque si habían indicios de aumento del riesgo a dosis altas. Tampoco hubo asociación estadísticamente significativa  con el tipo de tumor, aunque habían tendencias a un mayor riesgo en en cáncer de próstata y de pulmón.

4º Los efectos adversos graves fueron en su mayoría hemorragias (23,5%), neutropenia (12,2%) y perforación del tracto gastrointestinal (7,1%).

5º Se concluye que la asociación de bevacizumab a quimioterapia, comparado con quimioterapia sola, aumenta el riesgo de mortalidad asociada al tratamiento.

Aunque los autores reconocen que el riesgo obtenido es bajo, recomiendan seleccionar adecuadamente pacientes, realizar profilaxis con factores estimulantes de colonias de granulocitos y finalmente  monitorizar y detectar de forma precoz los efectos adversos potenciales.

Varias reflexiones: Estos datos ayudan a entender claramente el hecho de que alguna de sus indicaciones se haya retirado de su ficha técnica, como es el caso del Cáncer de Mama Metastásico,ya que el balance riesgo-beneficio era muy pobre. Sin duda, este fármaco ha ido demasiado rápido en acumular indicaciones con beneficios más que dudosos. No quiero decir ni mucho menos que el bevacizumab sea un "mal fármaco", todo lo contrario. Si considero que se hace necesario una evaluación más reflexiva y mejor contrastada en fármacos de este tipo por parte de las Agencias Reguladoras, que a fin de cuentas, son las que dan "visto bueno" y después pasa lo que pasa...

Un inciso, si recientemente hemos tenido la oportunidad de leer en Evidencias en Pediatría: Las conclusiones de los metanálisis financiados por la industria farmacéutica deben ser interpretadas con precaución, mi pregunta es ¿Qué pasa con los autores de metanálisis con "numerosos" conflictos de intereses? ¡Uno de los autores de este  metanálisis declara conflictos con 5 de los Top Ten  de la industria farmacéutica en Oncología!, entre ellos ¡el que comercializa el protagonista de esta historia ! ¿Tenemos que interpretar éste con precaución?