jueves, 3 de marzo de 2011

GANA PRESCRIRE

La revista francesa Prescrire es un ejemplo mundial de independencia y ciencia, uno de los mejores boletines que podemos utilizar para formarnos un juicio sobre los medicamentos, su utilidad y su mejor forma de uso.
Prescrire ha terminado en los tribunales por la demanda del laboratorio Astellas Pharma, que juzgaba inadmisible la crítica a la ampliación de indicaciones del tacrolimus tópico, en la dermatitis atópica. Dicho medicamento es un potente inmunosupresor que requiere un uso prudente pues se ha asociado a cáncer de piel y linfomas, entre otros efectos adversos. Prescrire desaconsejaba su utilización en la prevención del eccema atópico ya que la relación beneficio-riesgo es desfavorable.
El triunfo legal de Prescrire no elimina “los efectos secundarios” de tal política de demandas, que sobre todo pretende acallar discrepancias y críticas científicas “en origen”. Es decir, lograr la autocensura y limitar la libertad e independencia científica hasta tal punto que se publiquen sólo comentarios favorables o neutrales respecto a la utilidad, mejor uso y seguridad de los medicamentos.
Los medicamentos tienen un campo de honor en el tratamiento de las enfermedades y de los problemas de salud, y sin ellos la vida sería muy distinta, a peor. Pero tan malo sería la falta como es el exceso de medicamentos, por cuanto no existe el medicamento sin efectos adversos. Es imposible utilizar un medicamento sin que se produzcan al tiempo beneficios y daños, y el equilibrio es muchas veces sutil (y desconocido frecuentemente en los nuevos medicamentos). Por ello los profesionales y estudiantes sanitarios precisamos de revistas como Prescrire que analicen con independencia el beneficio-riesgo de los medicamentos, solos o asociados, en la indicación principal y en otras indicaciones, y en pacientes con una y con múltiples enfermedades.
Por todo ello rechazamos de plano la política de demandas judiciales que pretenden limitar o evitar la libertad de crítica científica. En España ya tuvimos un ejemplo que también terminó con el triunfo de la independencia (el caso Merck contra Laporte), pero no basta con lograr la absolución judicial pues el fondo de la cuestión no es ni la multa ni la cárcel sino la seguridad de los pacientes y el beneficio social.

NOTA: este texto se publica hoy día 03/03/2011 en diversos blogs sanitarios.

miércoles, 23 de febrero de 2011

¿CONOCES A RANOLAZINA?

¿Conoces a ranolazina? Esta es la pregunta que mi hizo una compañera cuando nos tomábamos un café en el Hospital. Por el contexto en el que estábamos pensé en que quizás era una  amante de un conocido primer ministro foráneo o la nueva novia de algún futbolista de alta "ficha". Pero no! tenía que ser un medicamento! que sinceramente, no había pasado por mi registro mental farmacéutico. Ella me insistió: Mírate la ficha técnica, el apartado de interacciones farmacológicas y ya me dirás.... Pues la verdad, cuando me lo miré me di cuenta claramente del protagonismo que podía tener este fármaco. Se trata de una de las "joyas" del mundo de las interacciones farmacológicas más recientemente comercializada.
La ranolazina o Ranexa, según datos de la ficha técnica, está indicada en el  tratamiento sintomático de pacientes con angina de pecho estable que sean intolerantes o que no se controlen adecuadamente con las terapias antianginosas de primera línea (como beta bloqueantes y/o antagonistas del calcio). 
Lo que encuentro interesante está es su apartado de interacciones, el cual conviene conocer, destacando:


No está nada mal para un fármaco antianginoso que a priori, sin conocerlo, pensaríamos que por pertenecer a este grupo terapéutico no tiene por que tener interacciones relevantes, como es el caso de los inmunosupresores, antirretrovirales, antiepilépticos y otros grupos terapéuticos que frecuentemente incluyen fármacos problemáticos que pueden dar sorpresas de este tipo.

Recordemos de forma práctica algunas de sus interacciones, comentadas en la ficha técnica: 
1º Como víctima de otros, o como dicen los entendidos, como fármaco objeto:
- Los inhibidores del CYP3A4 aumentan sus concentraciones: antifúngicos azólicos, macrólidos, inhibidores de la proteasa, algunos con contraindicación expresa: (itraconazol, ketoconazol,voriconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, claritromicina, telitromicina,
nefazodona). Diltiazem y verapamilo (inhibidor de la glicoproteína P), también aumentan sus concentraciones, por lo se obliga a realizar un ajuste de la dosis de ranolazina).
- Los inductores del CYP3A4, se "comen" a la ranolazina, a recordar: rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, hipérico..
- Y si eramos pocos, faltan los inhibidores del CYP2D6, como la paroxetina, que puede aumentar sus concentraciones.

2º Como agente causante de interacciones, o como dicen los entendidos como fármaco precipitante:
- Por efecto inhibidor del CYP2D6 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de metoprolol, propafenona, flecainida, antipsicóticos y antidepresivos tricíclicos
- Por efecto inhibidor sobre la glicoproteína P, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de la digoxina (se exige monitorización de digoxina antes durante y después de un tratamiento con ranolazina).
- Por efecto inhibidor sobre CYP3A4 en su ficha técnica se cita el aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina, pero también deberíamos considerar todos los sustratos de este isoenzima que tengan un margen terapéutico estrecho.

Por cierto, una cosa más, prolonga el intervalo QT, así que ojo a los fármacos que también lo prolongan  y se administran conjuntamente, a recordar: terfenadina, astemizol, mizolastina, isopiramida, procainamida, eritromicina, antidepresivos tricíclicos y otros... 

Con estos datos, ya conocemos un poco más a este fármaco. Concluir comentando que un paciente con  ranolazina, es un paciente muy sensible a las interacciones farmacológicas, así que mucho ojo!! Como es un segunda línea, su  utilización debe ser limitada, por lo menos eso esperamos... 

Bibliografía:
1-Ficha técnica de Ranolazina. Disponible en:
 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000805/WC500045937.pdf. Consultado 23/02/2011.
2-Medinteract.net. Disponible en: www.medinteract.net. Consultado 23/02/2011.
3  Pharmacology Weekly. Disponible en: http://www.pharmacologyweekly.com/content/pages/cytochrome-cyp-p450-enzyme-medication-herbs-substrates. Consultado 23/02/2011.


miércoles, 9 de febrero de 2011

PINTAN BASTOS PARA EL BEVACIZUMAB

Si en una entrada anterior comentábamos que el bevacizumab parecía una gallina de huevos de oro, por el gran número de indicaciones en diferentes tipos de cánceres que había logrado incluir en su ficha técnica en un tiempo record, ahora parece que "pintan bastos" para este fármaco relámpago. Si recientemente la FDA rechazó la indicación en cáncer de mama metastásico que supuso que  la EMA también  lo revisara y restringiera la indicación solo a su asociación con paclitaxel,  ahora llega una publicación  en  la revista JAMA de la semana pasada en el que éste fármaco vuelve a salir mal parado, ya que incluso la prensa lo refleja en en titulares como: .Malas noticias para un fármaco estrella contra el cáncer .

Para los que no conozcáis el artículo, de forma muy resumida, se trata de un metanálisis (16 ensayos, 10217 pacientes)  que evalúa los efectos adversos graves o fatales causados por la asociación de bevacizumab a la quimioterapia vs quimioterapia sola  u otras terapias biológicas. Básicamente se pueden extraer los siguientes resultados:

1º La asociación del bevacizumab a la quimioterapia vs quimioterapia sola,  aumentó el riesgo de efectos adversos fatales: con un RR= 1,46% (95% IC 1,09-1,94%, incidencia: 2,5% vs 1,7%)  de forma significativa.
2º El riesgo estaba asociado al tipo de quimioterapia combinada con el anticuerpo, en concreto con taxanos y platinos pero no con otros fármacos citostáticos RR= 3,49% (95% IC 1,82 - 6,66%, incidencia: 3,3% vs 1,0%).
3º No hubo asociación estadísticamente significativa con la dosis de bevacizumab, aunque si habían indicios de aumento del riesgo a dosis altas. Tampoco hubo asociación estadísticamente significativa  con el tipo de tumor, aunque habían tendencias a un mayor riesgo en en cáncer de próstata y de pulmón.

4º Los efectos adversos graves fueron en su mayoría hemorragias (23,5%), neutropenia (12,2%) y perforación del tracto gastrointestinal (7,1%).

5º Se concluye que la asociación de bevacizumab a quimioterapia, comparado con quimioterapia sola, aumenta el riesgo de mortalidad asociada al tratamiento.

Aunque los autores reconocen que el riesgo obtenido es bajo, recomiendan seleccionar adecuadamente pacientes, realizar profilaxis con factores estimulantes de colonias de granulocitos y finalmente  monitorizar y detectar de forma precoz los efectos adversos potenciales.

Varias reflexiones: Estos datos ayudan a entender claramente el hecho de que alguna de sus indicaciones se haya retirado de su ficha técnica, como es el caso del Cáncer de Mama Metastásico,ya que el balance riesgo-beneficio era muy pobre. Sin duda, este fármaco ha ido demasiado rápido en acumular indicaciones con beneficios más que dudosos. No quiero decir ni mucho menos que el bevacizumab sea un "mal fármaco", todo lo contrario. Si considero que se hace necesario una evaluación más reflexiva y mejor contrastada en fármacos de este tipo por parte de las Agencias Reguladoras, que a fin de cuentas, son las que dan "visto bueno" y después pasa lo que pasa...
Un inciso, si recientemente hemos tenido la oportunidad de leer en Evidencias en Pediatría: Las conclusiones de los metanálisis financiados por la industria farmacéutica deben ser interpretadas con precaución, mi pregunta es ¿Qué pasa con los autores de metanálisis con "numerosos" conflictos de intereses? ¡Uno de los autores de este  metanálisis declara conflictos con 5 de los Top Ten  de la industria farmacéutica en Oncología!, entre ellos ¡el que comercializa el protagonista de esta historia ! ¿Tenemos que interpretar éste con precaución?





lunes, 31 de enero de 2011

DE LAS INTERACCIONES, LOS PROFÁRMACOS Y OTRAS COSAS RARAS

Hay interacciones farmacológicas que "colean" durante tiempo en la bibliografía, y  al final uno no sabe si ya está todo dicho o si todavía saldrá algo más que reafirme o contradiga lo que se evidenció al principio. Dos ejemplos lo constituyen  la más que famosa interacción clopidogrel-inhibidores de la bomba de protones  (IBP) y  tamoxifeno-algunos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como son: fluoxetina, paroxetina y sertralina. Ambas, aún siendo fármacos muy distintos comparten una historia parecida, veamos, si simplificamos en 7 premisas:

1º Ambos fármacos; clopidogrel y tamoxifeno son profármacos, es decir, se han de metabolizar para transformarse en el fármaco activo. Eso sí, cada uno se metaboliza por un isoenzima del citocromo P-450 distinto.

2º Los IBP y los ISRS citados, son sustratos del citocromo P-450 y también son inhibidores de diferentes isoenzimas. Los IBP inhiben el CYP2C19, isoenzima que metaboliza al clopidogrel. La fluoxetina, paroxetina y sertralina lo son del CYP2D6, isoenzima que metaboliza al tamoxifeno

3º La inhibición, en ambos casos, generará fracaso terapéutico grave (infarto para el clopidogrel y aumento de la incidencia de cancer de mama para tamoxifeno). Al contrario de la inhibición en fármacos convencionales, aquí lo que producen es una disminución de las concentraciones plasmáticas de fármaco activo.


4º Ambas interacciones farmacológicas han sido evidenciadas en estudios epidemiológicos, con resultados en algunos casos controvertidos.

6º Los polimorfismos genéticos, que pueden presentar los pacientes en sus citocromos con mayor o menor actividad, es una de las causas de variabilidad en la respuesta cuando se producen estas interacciones.

7º En ámbas, aunque la evidencia  no es de una gran solidez, podemos utilizar alternativas dentro de cada grupo farmacológico que impidan correr riesgos innecesarios. Si se necesita asociar un  IBP a clopidogrel, pantoprazol puede ser la alternativa. Si se necesita un antidepresivo del grupo ISRS en una paciente tratada con tamoxifeno, la fluvoxamina puede ser una opción. ¿Por qué? Pues por que pantoprazol no se ha demostrado que inhiba el CYP2C19  y le ocurre lo mismo a fluvoxamina que tampoco ha demostrado que inhiba el CYP2D6 (datos de la fichas técnicas).

Hemos resumido al máximo lo que sabemos hasta el momento. Seguramente aún colerán más estas interacciones, pero de momento podemos utilizar alternativas concretas, a falta de más datos. Si cambia el tema ya hablaremos..

Si quereis ver la descripción completa:
Interacción clopidogrel-omeprazol
Interacción  tamoxifeno-fluoxetina

Bibliografia:
Base de datos de Interacciones Farmacológicas Medinteract. Disponible en: http://www.medinteract.net/
Salud y otras cosas de comer: Evaluación Grade de la interacción IBP-clopidogrel-http://bit.ly/eNnh2t

martes, 25 de enero de 2011

PUNTO Y SEGUIDO CON LA DRONEDARONA

Aproximdadamente siete días despúes de que la FDA nos hiciera pública la alerta de hepatotoxicidad, nuestra AEMPS a tomado cartas en el asunto y ha emitido en estas últimas horas una alerta que implica  la monitorización y seguimiento de la función hepática de los pacientes tratados con este fármaco, textualmente se dice:
La AEMPS informa a los profesionales sanitarios sobre las medidas de vigilancia y monitorización de la función hepática en pacientes que reciben tratamiento con dronedarona:

  • Deben realizarse pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento con dronedarona, mensualmente durante los primeros 6 meses, a los 9 y 12 meses, y posteriormente de forma periódica. 
  • Si se observa un incremento mayor o igual a 3 veces el límite normal superior (LNS) en los niveles de Alanina aminotransferasa (ALT), deberá realizarse una nueva determinación en el plazo de 48 a 72 horas. Si tras la misma se confirma que los niveles de ALT son mayor o igual a 3 veces el LNS, deberá interrumpirse el tratamiento con dronedarona. Hasta la normalización de la ALT, se realizará una monitorización adecuada y una estrecha vigilancia de los pacientes. 
  • Se aconseja informar a los pacientes que contacten inmediatamente con su médico en el caso de que aparezca cualquier síntoma sugerente de daño hepático (tales como dolor abdominal sostenido, anorexia, náuseas, vómitos, fiebre, malestar general, fatiga, ictericia, orina oscura o prurito).
En la misma nota se comenta que en nuestro medio se han declarado 12 casos de reacciones adversas a este fármaco, una de ellas de carácter hepático, con ingreso hospitalario pero que evolucionó satisfactoriamente.
 
La situació de éste fármaco indica que estamos en un punto y seguido. Hemos de seguir su evolución y eperemos que no se más desfavorable por el bien de pacientes y profesionales.
 
Puede consultarse la alerta a texto completo en:

DRONEDARONA ( MULTAQ®): RIESGO DE ALTERACIONES HEPÁTICAS

sábado, 15 de enero de 2011

DRONEDARONA: PARA ECHARSE A TEMBLAR

Si se realiza a fecha de hoy una búsqueda en Google con la palabra clave "Dronedarona" encuentras titulares como: "Dronedarona galardonado como el mejor fármaco con perfil farmacoeconómico", "Dronedarona puede aportar beneficio a miles de pacientes con fibrilación auricular" "Dronedarona obtiene la opinión favorable del NICE en un nuevo informe de evaluación" etc... A tantas virtudes me llega hoy la alerta de la FDA que en su titular dice textualmente: 
No es poca broma: se habla de dos trasplantes hepáticos en dos pacientes tras 4,5 a 6 meses de tratamiento.

Como este fármaco no había sido evaluado por mi parte, consulto rápidamente el grupo de evaluación de medicamentos GENESIS, y compruebo que otros compañeros que si lo han evaluado, anteriormente han concluido de forma muy resumida:
 Es un fármaco más seguro que amiodarona (para la variable principal de toxicidad), pero con una eficacia inferior. La ventaja de seguridad no compensa, en el global de los pacientes, la falta de eficacia, y por tanto no sería un tratamiento candidato a sustituir a amiodarona. Podría ser razonable usarlo en pacientes que son intolerantes o presentan contraindicación a amiodarona y no a dronedarona, y que carecen de alternativas de tratamiento." "Presenta como ventajas: no hay que controlar la función tiroidea ni hacer placas pulmonares para evitar reacciones adversas  pero con un coste/eficacia incremental sería de 8.232€ por cada Fibrilación auricular  evitada"
Pienso: Uf!! menos mal que se restringió su uso!...y eso que parecía más seguro que la amiodarona! 

No he visto evidencia, anterior a esta alerta, de que se hablará en alguna parte de hepatotoxicidad, sobre todo en su ficha técnica. Eso si, curiosamente dronedarona es un inhibidor moderado del CYP 3A4, es un inhibidor leve del CYP 2D6 y un inhibidor potente de la glicoproteina-P lo que provoca  múltiples interacciones! (Ficha Técnica). Es por tanto un fármaco de amplio metabolismo hepático.

Las únicas referencias en la ficha técnica a las alteraciones hepáticas están en el apartado de: 
Insuficiencia hepática: Multaq  está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave, por ausencia de datos (ver sección 4.3). No se precisan ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.
"Por asusencia de datos" Ahora ya tenemos más datos de esa toxicidad hepática....
Dronedarona en uno de sus estudios -concretamente el  ATHENA- ha sido ampliamente criticado por la actividad pro-arrítmica de este fármaco que podía llegar a producir fallo cardíaco. 
De eficacia dudosa, de coste que es una pasada y con esta última noticia, ¿Se habría aceptado la dronedarona en segunda línea? Yo creo que ni eso...Sin duda, tenemos que seguir siendo muy restrictivos y mirar con doble lupa la evidencia de los nuevos fármacos.  La FDA ha alertado rápido, esperemos que la EMA actúe ya!! 

(1) Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s  alternativa/s

Amiodarona
Trangorex® 200 mg 30 cmpr.
Dronedarona
Presentación
Precio unitario (PVL+IVA) *
0,19  €/compr.
1,23 €/compr
Posología
600 mg/24h durante 28 días, luego 200 mg/24h
400 mg/12h
Coste día
Dosis inicial:  0,57€
Dosis mantenimiento: 0,19€
2,46€
Coste tratamiento/año
78,28€
875,76€

1 Fuente: Informe para la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía
Disponible en: http://genesis.sefh.es/Enlaces/InformesHosp_abc.htm (Consultado 16/'01/2011)

jueves, 13 de enero de 2011

CLARITROMICINA: PROTAGONISTA SECUNDARIA DE UNA INTERACCIÓN MORTAL

Los eventos causados por interacciones farmacológicas, son cada vez más frecuentes en nuestro entorno,  pero si además se notifica una interacción con un desenlace fatal, nos obliga aun más a sensibilizarnos sobre el tema. Me estoy refiriendo a un caso publicado por unos compañeros en el último numero de la revista Farmacia Hospitalaria  (Izquierdo y col. Interacción mortal entre colchicina y Claritromicina. Farm Hosp 2010; 34: 309-18)  en el que una interacción entre colchicina y claritromicina generó una intoxicación mortal  causada por  la colchicina. Aunque en este caso el protagonista principal es la colchicina, un fármaco del cual recientemente se ha tenido que cambiar sus pautas de dosificación por otras intoxicaciones graves (Ver Blog el Comprimido: Colchicina del viejo alcaloide del "azafrán silvestre" a una nueva autorización de la FDA ) considero interesante hablar de la claritromicina,  protagonista secundaria en esta historia, pero atención,  ¡no por ello menos importante!

Conviene "desenmascarar" bien a la claritromicina y recordar sus efectos inhibitorios irreversibles sobre el citocromo p-450 (concretamente el isoenzima CYP3A4). La inhibición irreversible enzimática provoca un aumento de las concentraciones plasmáticas de aquellos fármacos administrados de forma simultánea y son sustratos de este mismo isioenzima.  Así tendremos un mayor efecto y una mayor probabilidad de que se produzca toxicidad, como en el caso descrito por nuestros compañeros. 


En la ficha técnica de la claritromicina encontramos referencias a las multiples interacciones que puede generar. No hay por que memorizarlas ni mucho menos, pero si recordar que un paciente con claritromicina es un paciente de riesgo para que presente algún tipo de interacción farmacológica.  Además, los inhibidores manifiestan su acción de forma rápida, ya que simplemente y de forma coloquial  "estorban o paralizan" el citocromo y no dejan que el sustrato se metabolice. La claritromicina, además es inhibidor irreversible, es decir un metabolito suyo se une al citocromo de forma que lo inutiliza y se hace necesario la síntesis de nuevas moléculas de citocromo para restaurar su actividad. Ésto implica que la normalidad para metabolizar los sustratos tarda un tiempo despues de su anulación. .

Recordemos  también, que dentro de los macrólidos usados más habitualmente en la práctica clínica, el mayor riesgo de interacción lo presenta la eritromicina, seguido de claritromicina, roxitromicina, josamicina y midecamicina. La azitromicina y espiramicina se consideran los macrólidos con menor riesgo de interacción.

Por cierto, si alguién tiene curiosidad y quiere conocer que fármacos sos sustratos, inhibidores e inductores de los diferentes isoenzimas del citocromo p-450, aquí tiene un enlace gratuito: Pharmacology weekly


Bibliografía:
Jesús Florez. Farmacología Huamana. Quinta edición. Elsevier Masson. Barcelona 2008.